Santa Cruz de la Sierra Bolívia leghatalmasabb települése, amely Santa Cruz megyében felfedezhető.
A települést 1561. február 26-án alapította Ñuflo de Chávez. Chávez spanyol felfedező és katona volt, aki a belső, esőerdők borította területeket találta meg. A korszerű helység a helyi – indián – népesség gyarmatosításának egyik centruma lett. A településben és környékén jezsuita hittérítők több helyi indián törzset térítettek át a római katolikus hitre.
Az eredeti település a korszerű központtól több mint 220 km-re helyezkedett el, ezt követően 1592-ben ezt áttelepítették a mai helyére. A következő két évszázadban a település nem fejlődött nagyfokúan. Miután Bolívia a 19. században kiérdemelte függetlenségét, a település egy hangsúlyos center lett. Releváns szerepet kapott a Brazíliával vívott háborúban a 20. század elején, ezután a Paraguay elleni konfliktusban az 1930-as években.
Az 1950-es években közúti összeköttetés alakult meg Cochabamba településsel, ezt követően vasúti kapcsolat Brazíliával. 1960-ban a településben született a részben magyar származású kalandor, író, költő és újságíró, Rózsa-Flores Eduardo, aki egyben a Magyar Iszlám Közösség alelnöke is volt. (2009. április 17-én szülővárosában ölték meg kormánykatonák.)
A település éghajlata trópusi. A nyári hónapokban van az esős évszak. Az évi hőmérséklet 20 C és 40 C közt mozog.
